“Vida sintética, vida de diseño” es una misión importante de la biología sintética y la biofabricación, a través del diseño bajo demanda y la reconstrucción química de genomas artificiales, para lograr la construcción precisa de fábricas de células artificiales.
En la actualidad, las fábricas de células se enfrentan a obstáculos como redes metabólicas complejas, falta de diseño racional, alto costo de prueba y error y largos ciclos de transformación biológica del chasis, que limitan la aplicación de las fábricas de células.
La integración de los tres construirá una fábrica de células automatizada, inteligente y flexible de próxima generación, creará un nuevo paradigma de I+D de biosíntesis molecular, acelerará en gran medida la iteración del ciclo de diseño, síntesis, pruebas y optimización, y realizará el diseño bajo demanda. y producción rápida de moléculas diana de alto valor.
Tecnología flexible de fábrica de células
La flexibilidad de las fábricas de células se refiere principalmente a la capacidad de un genoma celular para sufrir una amplia gama de variaciones estructurales y producir diversidad de genotipos. Con el continuo progreso y desarrollo de la biología sintética, se ha ido realizando gradualmente la síntesis de novo de grandes fragmentos de ADN e incluso del genoma completo. Por ejemplo, el objetivo del Proyecto Internacional sobre Genomas de Levaduras Sintéticas es obtener un genoma de Saccharomyces cerevisiae altamente adaptable, flexible y versátil. En el proyecto Sc2.0, loxPsym loxPsym se inserta al final del 3′ (3′UTR) de todos los genes no esenciales y, tras la recombinasa Cre, se producen varias reacciones de reordenamiento que incluyen eliminación, inversión, replicación y translocación entre estos. sitios loxPsym, lo que da como resultado una biblioteca de reordenamiento que contiene un genotipo diverso.
El sistema SCRaMbLE promueve en gran medida la flexibilidad de la levadura y puede impulsar rápidamente un reordenamiento estructural del genoma. La diversidad genotípica puede conducir a la diversidad fenotípica, y los rasgos deseados para las fábricas de células se pueden obtener mediante una ronda o iteración de SCRaMbLE y detección.
Aplicación flexible de la fábrica de células.
La flexibilidad del genoma mediada por loxPsym mediada a escala de todo el genoma puede generar una rica variación estructural genómica y obtener cepas de levadura con una variedad de genotipos y fenotipos. A continuación, nos centraremos en estudios de casos para ilustrar cómo se puede utilizar la flexibilidad celular para obtener excelentes cepas de fábrica de células con adaptabilidad del crecimiento y mayor rendimiento del producto.
1. Las células flexibles mejoran la adaptabilidad del crecimiento de la cepa.
La tecnología de células flexibles ha establecido métodos eficaces para mejorar la tolerancia de las células al medio ambiente (p. ej., altas temperaturas, ácido acético, alcalino, etanol o xilosa, etc.) y la resistencia a los medicamentos (p. ej., rapamicina, higromicina B o cafeína), que pueden aumentar El potencial de las fábricas de células en la industria.
La tolerancia al calor es uno de los principales factores limitantes para la producción industrial de etanol mediante levadura. La inducción flexible de levaduras haploides y diploides puede aumentar significativamente la tolerancia de las cepas a las altas temperaturas. No sólo eso, sino que la tolerancia de las células a los medicamentos también puede mejorarse mediante la flexibilidad celular.
2.Las células flexibles aumentan el rendimiento de los productos en las fábricas de células.
La tecnología de células flexibles no solo mejora el fenotipo nativo de la cepa (tolerancia), sino que también mejora la producción de metabolitos de las vías heterometabólicas de la cepa. Se pueden introducir vías metabólicas heterólogas en levaduras sintéticas mediante plásmidos libres o integración en el genoma de la levadura. La inducción de flexibilidad puede alterar la red metabólica (p. ej., eliminación, replicación, inversión o translocación de genes relacionados con el rendimiento) al producir una gran cantidad de cambios estructurales, aumentando así el rendimiento del producto objetivo.
Los carotenoides son antioxidantes importantes que se pueden utilizar para detectar cepas que aumentan el rendimiento mediante cambios de color. La bacilina púrpura es otro metabolito heterólogo que es fácil de detectar.
La aplicación de la tecnología de células flexibles al desarrollo de fábricas de células de alta calidad con valor de aplicación industrial es un enfoque prometedor. La ventaja de la flexibilidad celular es que en tan sólo unos días se puede obtener un acervo genético diverso con diferentes variaciones estructurales.
Más importante aún, debido a que el principio de mutación en células flexibles es diferente de otros métodos, el sistema SCRaMbLE es ortogonal a estas técnicas de evolución genómica existentes. Como resultado, la tecnología de células flexibles se puede combinar con otras técnicas para acelerar el proceso de detección. Además, los cromosomas sintéticos flexibles también se pueden transferir a cepas de tipo salvaje mediante la tecnología CRISPRCas9, que puede ampliar la aplicación de células flexibles al transmitir el fenotipo especial producido por las células flexibles a otras levaduras de tipo salvaje.
Las fábricas de células son inteligentes
Los elementos y módulos de las fábricas de células existentes dependen principalmente de modificaciones simples o detección mutacional de organismos naturales, y el rápido desarrollo de la tecnología de IA en los últimos años ha mostrado un gran potencial en el diseño de elementos y módulos de fábricas de células como ADN, ARN, y proteína. Aunque los métodos de inteligencia basados en datos pueden encontrar patrones en grandes cantidades de datos, no solo es difícil lograr una búsqueda eficiente de un espacio de diseño exponencial para sistemas biológicos complejos, sino que tampoco puede garantizar la seguridad y controlabilidad de los resultados del diseño.
Para superar estos problemas, es crucial una combinación de enfoques basados en datos y en conocimientos. El diseño de células artificiales necesita integrar datos experimentales tradicionales, reglas biológicas y conocimiento experto para lograr un desarrollo integral desde la modificación local de elementos genéticos hasta una nueva creación, desde la optimización local de la red genética hasta la adaptación general, desde el reemplazo local del genoma hasta el diseño y síntesis de novo. y de la observación pasiva de la función celular al control preciso. La ventaja de la unidad dual es la combinación de tecnología basada en datos y basada en conocimiento. Si bien los enfoques basados en datos pueden aprovechar datos a gran escala para el reconocimiento y descubrimiento de patrones, pueden ignorar las reglas y limitaciones biológicas.
El enfoque basado en el conocimiento, por otro lado, se basa en reglas biológicas y conocimiento experto, que pueden guiar el diseño y garantizar una implementación biológicamente viable. Al combinar lo mejor de ambos mundos, los investigadores pueden aprovechar al máximo la riqueza de los datos y la guía del conocimiento para lograr un cribado y un diseño eficientes y precisos, e impulsar el desarrollo futuro del diseño de células artificiales.
La tecnología flexible de las fábricas de células basadas en la síntesis artificial del genoma genera enormes conjuntos de datos (genómica, transcriptómica, proteómica, metabolómica e información sobre interacciones de proteínas, etc.) en el proceso de experimentos reales. Al mismo tiempo, para lograr la personalización y construcción bajo demanda de fábricas de células, es necesario desarrollar integralmente la teoría del diseño inteligente sistemático y de escala cruzada de sistemas biológicos sintéticos en los niveles de elementos genéticos, redes genéticas, y estados celulares.
Combinar la flexibilidad y la inteligencia de las fábricas de células es una de las tendencias futuras y centrarse en el diseño inteligente bajo demanda de nuevos elementos genéticos, la adaptación y optimización inteligentes de redes de genes artificiales y el control inteligente y preciso del estado y la función de las células. , para realizar el diseño inteligente y controlable de células artificiales, y proporcionar importantes bases teóricas y métodos de apoyo para la creación de sistemas biológicos sintéticos potentes, precisos y confiables.
Automatización de fábricas de células.
La transformación y el cribado tradicionales de las fábricas de células enfrentan cuellos de botella como una red metabólica compleja, la falta de un diseño racional, el alto costo de prueba y error y un largo ciclo de transformación biológica del chasis.
Este tipo de automatización puede mejorar la estabilidad de las operaciones experimentales y puede resolver los problemas de tecnologías engorrosas, lentas, propensas a errores y difíciles de escalar en comparación con las tecnologías tradicionales, mejorando así en gran medida la eficiencia de la I+D.
Al mismo tiempo, el proceso de flexibilidad de la fábrica celular produce cepas con muchos intermediarios, lo que requiere mucho tiempo y esfuerzo para realizar una manipulación genética compleja. Es previsible que la automatización y la cuantificación de alto rendimiento tengan un gran valor de aplicación en la modificación y detección de células.
Sin embargo, la automatización de las fábricas de células es un campo transversal que involucra múltiples disciplinas como la ingeniería mecánica, la automatización, la informática y las ciencias de la vida, lo que requiere los esfuerzos conjuntos de todas las partes para desarrollarse en la dirección de un mayor grado de automatización.
Acerca de BaiLun Biotecnología Co., Ltd.:
BaiLun Biotechnology Co., Ltd. se erige como un proveedor líder y un proveedor de servicios técnicos de primer nivel, que se especializa en el suministro de sistemas integrales de biorreactores y soluciones de control avanzadas. Nuestra amplia línea de productos abarca una amplia gama de ofertas, que van desde biorreactores (fermentadores) hasta biorreactores de células animales, agitadores biológicos y sistemas de control diseñados para aplicaciones de bioprocesamiento. Con una capacidad que abarca desde 0,1 L hasta 1000 KL, estamos comprometidos a fomentar el crecimiento de la industria de biorreactores de China a escala global.
En BaiLun, contamos con un equipo experimentado de ingenieros equipados con una profunda experiencia en procesos de fermentación, equipos bioquímicos y tecnología química. Además, contratamos activamente a expertos y académicos de renombre nacional como consultores técnicos, garantizando los sólidos fundamentos tecnológicos de nuestros productos. Un elemento central de nuestro espíritu es la búsqueda incesante de innovación de productos y liderazgo tecnológico, todo ello orientado a garantizar la máxima satisfacción del cliente. Nos hacemos responsables de priorizar los beneficios para el cliente, incorporando este compromiso como la piedra angular de los valores fundamentales de Bailun Company.
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