Las células de mamíferos se utilizan desde hace décadas como portadoras para la producción de proteínas terapéuticas. Las proteínas terapéuticas se utilizan ampliamente en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades, formando un mercado enorme. El mercado biofarmacéutico mundial se valoró en 237.200 millones de dólares en 2018 y se espera que alcance los 389.000 millones de dólares en 2024, registrando una tasa compuesta anual de 8.59% durante el período previsto 2019-2024. Entre 2006 y 2010, se expresaron alrededor de 551 TP3T de productos biofarmacéuticos en células de mamíferos, y entre 2010 y 2014, también se expresaron 601 TP3T de proteínas terapéuticas recombinantes en células de mamíferos. Entre ellos, los medicamentos con anticuerpos monoclonales tienen el mayor número, y el tamaño del mercado global de anticuerpos monoclonales alcanzó alrededor de 164 mil millones de dólares estadounidenses en 2019, lo que representa más de 50% de los productos biológicos globales, lo que la convierte en la subindustria más grande de los productos biológicos globales. industria. Por lo tanto, la creciente demanda de productos proteicos producidos a partir de células de mamíferos ha hecho que la investigación y el desarrollo de tecnología de cultivo de células animales a gran escala sea una tarea importante en el campo de los productos biofarmacéuticos.
1.Optimización y ampliación del proceso de cultivo celular basado en análisis de correlación de parámetros multiescala
En los últimos 20 años, la industria de la biofabricación ha experimentado muchas mejoras en el control de procesos. El biorreactor agitado está controlado principalmente por computadora y está equipado con sensores en línea, como electrodo de pH, electrodo de oxígeno disuelto, espectrómetro de gas de cola y sensor de células vivas, para realizar la recopilación de diversos parámetros, como el volumen de células viables, la concentración de metabolitos extracelulares como como glucosa, ácido láctico, amoniaco y glutamina. Con la creciente madurez de la tecnología de control de procesos PAT, la combinación de sensores en línea con el modelo del sistema del estado fisiológico celular y la introducción de la tecnología ómica, mediante el establecimiento de métodos de procesamiento de datos de procesos, clasificación y análisis en profundidad de datos, pueden Logre un control de procesos guiado basado en datos y garantice la calidad del producto. Después de años de investigación, Zhang Siliang et al. propuso un conjunto de teorías basadas en el análisis de parámetros de correlación a múltiples escalas de genes, células y reactores. Los complejos procesos biológicos en los biorreactores se dividen en escala genética, escala celular y escala de biorreactor, y hay flujo de información, flujo de material y flujo de energía entre diferentes escalas. Al estudiar la relación no lineal entre ellos y el impacto en todo el sistema, podemos descubrir cómo resolver la ampliación de la optimización del proceso.
El análisis de correlación de parámetros se refiere a la correlación de acoplamiento entre parámetros ambientales y fisiológicos, parámetros de estado y parámetros de proceso, parámetros directos e indirectos, parámetros en línea y parámetros fuera de línea en procesos biológicos. La realización de un análisis de correlación de parámetros multiescala incluye varios pasos importantes:
1） Simplifique el sistema, recopile variables en el proceso de cultivo a través de un sistema de adquisición de datos y luego realice estudios basados en datos para analizar la relación entre varios parámetros y observarlos en todas las escalas. Estos pasos son un enfoque de múltiples escalas para permitir el análisis metabólico celular y la investigación centrada en el control. Por lo tanto, se puede ver que el monitoreo en línea de procesos biológicos y la obtención de una gran cantidad de parámetros en línea es un paso importante para lograr un análisis de correlación a múltiples escalas. Sin embargo, estos parámetros exhiben características discretas, complejas y no lineales, debido principalmente al complejo metabolismo celular y al efecto combinado de las respuestas al medio ambiente. Algunas diferencias sutiles que acompañan el progreso de los procesos biológicos pueden producir grandes diferencias en los resultados, mostrando la inestabilidad del sistema. Por tanto, es necesario pasar del metabolismo fisiológico macroscópico (correlación entre parámetros a diferentes escalas) al metabolismo microfisiológico (genoma, transcriptoma, proteoma, metaboloma) para optimizar y amplificar mejor los procesos biológicos.
2）A través de la correlación entre las características fisiológicas y metabólicas de las células y las características del campo de flujo de los biorreactores, se puede lograr aún más la optimización y amplificación de los procesos biológicos. La ampliación de procesos biológicos consiste en la transición de biorreactores a escala de laboratorio a biorreactores a gran escala y la reproducción del estado fisiológico óptimo de las células. Por lo tanto, lograr cambios en parámetros clave en reactores de pequeña escala puede mejorar la tasa de éxito de la ampliación del proceso. En este proceso, es necesario estudiar las características del campo de flujo del biorreactor.
2.Fabricación inteligente de procesos de cultivo celular a gran escala.
En el cultivo de células animales a gran escala, el proceso de reacción biológica de las células vivas tiene propiedades fisiológicas y metabólicas complejas, por lo que es importante realizar análisis de parámetros de correlación a múltiples escalas de los procesos de cultivo celular en biorreactores. Sin embargo, todavía existen algunas limitaciones para la aplicación de esta teoría en la era del big data. En el proceso de producción real, es extremadamente difícil procesar los datos masivos generados durante el análisis de los parámetros multiescala de las células y los diversos datos de los sensores obtenidos durante el proceso de reacción, y es una tarea laboriosa y que requiere mucho tiempo encontrar el relaciones causales clave en estos datos y proponer estrategias de optimización de procesos correspondientes. Por tanto, es necesario aplicar el aprendizaje automático al análisis y la toma de decisiones de big data de bioprocesos.
Frente al cultivo diversificado y a gran escala de líneas celulares animales, el control inteligente del proceso de cultivo se puede lograr mediante el desarrollo de varios reactores de células animales nuevos y la formulación de estrategias de cultivo personalizadas y paralelas. Los biorreactores acoplados con sensores en línea, especialmente sensores espectrales, como analizadores Raman en línea, analizadores de infrarrojo medio en línea, analizadores de fluorescencia en línea, etc., se están aplicando gradualmente al análisis de procesos industriales. En la implementación de la optimización de bioprocesos a múltiples escalas, se generará una gran cantidad de datos a través de espectroscopia Raman en línea, espectroscopia de fluorescencia en línea y espectroscopia de infrarrojo medio en línea, especialmente los datos en línea contienen una gran cantidad de información relacionada con el proceso, y en el En el futuro, los datos de la literatura y los datos ómicos se pueden utilizar para formar un mapa de conocimiento y, mediante el aprendizaje profundo automático, se puede guiar el proceso de cultivo celular. En 2018, se desarrolló con éxito el “equipo automático de cultivo de inducción de células madre”, que por primera vez realizó la inducción automática de células juzgadas mediante algoritmos de aprendizaje automático e inteligencia artificial, y estableció tecnología de equipos de cultivo celular, observación microscópica en línea, pipeteo y intercambio de líquidos, identificación de algoritmos, selección de clones y control de equipos, y realizó las funciones de cultivo de inducción automática, expansión, obtención de imágenes y diferenciación posterior de células madre pluripotentes inducidas, al tiempo que reduce el costo de producción de células madre. La alta calidad de la preparación celular establece el base para la producción de productos biológicos a gran escala.
Ha llegado la era del big data y la biofabricación inteligente basada en big data está en línea con la tendencia de desarrollo de la industria de la biofabricación y, con el desarrollo continuo de la tecnología de biodetección, se pueden obtener cada vez más datos de bioprocesos. Mediante el procesamiento de inteligencia artificial, se puede extraer de los datos la relación entre los flujos de información a diferentes escalas, para lograr una biofabricación verdaderamente inteligente.
Acerca de BaiLun Biotecnología Co., Ltd.:
BaiLun Biotechnology Co., Ltd. se erige como un proveedor líder y un proveedor de servicios técnicos de primer nivel, que se especializa en el suministro de sistemas integrales de biorreactores y soluciones de control avanzadas. Nuestra amplia línea de productos abarca una amplia gama de ofertas, que van desde biorreactores (fermentadores) hasta biorreactores de células animales, agitadores biológicos y sistemas de control diseñados para aplicaciones de bioprocesamiento. Con una capacidad que abarca desde 0,1 L hasta 1000 KL, estamos comprometidos a fomentar el crecimiento de la industria de biorreactores de China a escala global.
En BaiLun, contamos con un equipo experimentado de ingenieros equipados con una profunda experiencia en procesos de fermentación, equipos bioquímicos y tecnología química. Además, contratamos activamente a expertos y académicos de renombre nacional como consultores técnicos, garantizando los sólidos fundamentos tecnológicos de nuestros productos. Un elemento central de nuestro espíritu es la búsqueda incesante de innovación de productos y liderazgo tecnológico, todo ello orientado a garantizar la máxima satisfacción del cliente. Nos hacemos responsables de priorizar los beneficios para el cliente, incorporando este compromiso como la piedra angular de los valores fundamentales de Bailun Company.
Nuestra diversa cartera de productos está meticulosamente diseñada para satisfacer las demandas multifacéticas de nuestra clientela. Desde el principio, hemos defendido los principios de supremacía de la calidad, centrado en el cliente y operaciones impulsadas por la integridad. Es nuestra inquebrantable dedicación para satisfacer las necesidades cambiantes de nuestros clientes lo que nos impulsa hacia adelante. Aceptando la marea de la globalización económica, extendemos una invitación genuina a colaborar con empresas de todo el mundo, con el objetivo de lograr la prosperidad y el éxito mutuos.
El espíritu de BaiLun resume una dedicación a centrarse en el cliente, una búsqueda de la excelencia en la calidad, un compromiso con la justicia y la integridad, y un impulso inquebrantable hacia la mejora continua y la innovación.
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