Tipos y estado de la investigación de vacunas virales orales humanas.

La vacunación es la medida y el medio de salud pública más importante para la prevención y el control de las enfermedades infecciosas humanas. La inyección intramuscular o subcutánea es la forma más común de vacunación que induce una inmunidad sistémica eficaz pero proporciona una inmunidad mucosa débil y es menos eficaz para proteger algunos patógenos infectados a través de la mucosa. La vacuna viral oral ideal no sólo puede ser indolora, tener cadena de frío y autoadministrarse, y lograr rápidamente una vacunación a gran escala, sino que, lo que es más importante, también puede inducir inmunidad mucosa efectiva e inmunidad sistémica al mismo tiempo, produciendo la mejor protección. efecto.

1.Vacunas orales vivas atenuadas de virus que se han comercializado

Las vacunas de virus orales que se han comercializado incluyen tres vacunas vivas atenuadas: vacuna oral de poliovirus, vacuna oral de adenovirus y vacuna oral de rotavirus. Estas vacunas utilizan patógenos vivos atenuados. Al igual que los virus de tipo salvaje, las vacunas de virus vivos atenuados pueden provocar una respuesta inmunitaria eficaz y una inmunoprotección en la mucosa del tracto digestivo transportando y previniendo la degradación y manteniendo una antigenicidad adecuada en el entorno gastrointestinal e intestinal.

1.1 Vacuna oral contra la polio

La vacuna oral contra la polio (OPV) fue la primera vacuna viral oral que se desarrolló. Desde 1960, la vacuna oral viva atenuada contra la polio se utiliza en humanos. Los anticuerpos séricos inducidos por la OPV previenen la transmisión del poliovirus al sistema nervioso, protegiendo así a las personas de la parálisis por polio. Además, la OP produce un alto nivel de respuesta inmune SIgA local en la mucosa intestinal, que es el principal sitio de entrada y proliferación del poliovirus, en comparación con la vacuna contra la polio inactivada (IPV) inyectada. Esta respuesta local de la mucosa intestinal es extremadamente eficaz para detener la transmisión del poliovirus salvaje de persona a persona. Los estudios han demostrado que la OPV tiene un riesgo muy bajo de reversión de la neurotoxicidad (1 en 2500000,<>,<>). Aunque se ha demostrado que la OPV tiene una eficacia excelente para inducir inmunidad humoral y mucosa, la seguridad de la OPV debe considerarse de manera integral de acuerdo con los objetivos de prevención y control de la enfermedad. Desde que se logró la erradicación mundial de la enfermedad mediante amplios programas de vacunación con OPV, el riesgo de contraer la enfermedad a través de patógenos naturales es menor que el riesgo de contraer la enfermedad al tomar la OPV. Como resultado, la OPV ha sido reemplazada por la IPV en la mayoría de los países industrializados.

1.2 Vacuna oral contra adenovirus

Durante décadas, el ejército estadounidense ha utilizado vacunas orales de replicación de adenovirus (AD) para prevenir enfermedades respiratorias causadas por adenovirus tipos 4 y 7 en los reclutas. Un estudio realizado en 1971 con estudiantes demostró que las vacunas orales de los serotipos Ad4 y Ad7 son seguras, no tienen efectos secundarios y tienen una eficacia superior al 95% para prevenir enfermedades respiratorias por adenovirus. Las vacunas orales de adenovirus autorizadas están encapsuladas en comprimidos con cubierta entérica que les permiten desarrollar una infección asintomática en el intestino inferior, superando la degradación provocada por el pH ácido gástrico y generar inmunidad en las vías respiratorias superiores, cuyo efecto protector está asociado a la presencia de de anticuerpos neutralizantes séricos específicos.

1.3 Vacuna oral contra rotavirus

El rotavirus es el principal patógeno que causa diarrea grave en bebés y niños pequeños. En la actualidad, se ha aprobado la comercialización de seis vacunas orales vivas atenuadas contra rotavirus en todo el mundo, que han desempeñado un papel importante en la reducción de la carga de enfermedad de la diarrea global, especialmente la diarrea por rotavirus, incluida la vacuna pentavalente contra rotavirus (RotaTeq) y la vacuna monovalente contra rotavirus, ampliamente utilizadas a nivel mundial. (Rotarix), que fueron las primeras en ser precalificadas por la Organización Mundial de la Salud en 6 y 2008, respectivamente, y una vacuna monovalente y una vacuna pentavalente aprobadas para su uso en la India también fueron precalificadas por la OMS en 2009. Además, Lanzhou La vacuna monovalente contra el rotavirus de cordero (LLR) aprobada para su comercialización en China y la vacuna monovalente contra el rotavirus humano (Rotavin-M1) aprobada en Vietnam solo se utilizan en el país. Aunque la eficacia de estas vacunas varía, la eficacia en los países de bajos ingresos es significativamente menor que en los países de altos ingresos. Las razones de esta discrepancia no se comprenden completamente, pero se cree que son multifactoriales [1], incluida la inhibición de los anticuerpos transmitidos por la madre (IgA específica del rotavirus) obtenidos a través de la placenta o la leche materna, los efectos de la vacuna oral concomitante contra la polio , la interferencia de diferentes grupos sanguíneos de antígenos leucocitarios humanos y la capacidad de inhibir o interferir con la respuesta inmune a la vacuna contra rotavirus (RV), incluida la desnutrición, los factores ambientales y la infección crónica y coinfección. Estudios recientes han demostrado que la composición y diversidad de la microbiota intestinal, especialmente las bacterias, también pueden afectar la inmunogenicidad de las vacunas orales RV y otras vacunas orales.

2.Vacuna viral oral en desarrollo

 

2.1 Vacunas de vectores orales

 

Las vacunas orales de vector se pueden dividir principalmente en vacunas orales de vector bacteriano no patógeno y vacunas orales de vector viral. Mientras que las vacunas virales con vectores orales son principalmente vectores virales. Los virus enteroinfectados son buenos candidatos como vectores antigénicos de vacunas orales. Los adenovirus, en particular, resisten el ambiente intestinal y pueden infectar las células intestinales. El principio es que el gen del antígeno diana se inserta en el vector viral mediante tecnología de ADN recombinante, y el vector viral recombinante se empaqueta in vitro para formar un virus vector recombinante, y el virus vector recombinante infecta el cuerpo humano a través de vías orales, y el El virus vector recombinante puede expresar una gran cantidad de genes de antígenos diana mientras se replica, activando e induciendo así una respuesta inmune específica contra el antígeno diana. Sin embargo, es necesario abordar y eliminar los posibles problemas de seguridad de los vectores de virus vivos, como la reversión del virus salvaje que puede ocurrir con vacunas orales que utilizan poliovirus como vectores. En la actualidad, los principales vectores virales orales en desarrollo son los vectores de adenovirus, y las vacunas orales que utilizan rotavirus y poliovirus como vectores también han logrado algunos avances.

2.2 Vacunas proteicas orales

Ya se están desarrollando vacunas orales basadas en antígenos proteicos contra enfermedades infecciosas como el dengue, la gripe, el tétanos, la difteria, la hepatitis y el MERS-CoV. Sin embargo, las vacunas orales de proteínas son generalmente menos estables y menos efectivas para inducir respuestas inmunes celulares y de anticuerpos. Para superar estas limitaciones, la investigación actual se ha centrado en la adición de adyuvantes para mejorar la respuesta inmune a través de inmunoestimulantes o sistemas inmunopresentadores. Por ejemplo, las micropartículas y nanopartículas poliméricas se han utilizado ampliamente en el desarrollo de vacunas proteicas. Es necesario controlar la estructura química de las vacunas proteicas orales, por lo que es necesario hacer un mejor uso de los polímeros naturales para diseñar formulaciones que seguirán evaluándose en estudios clínicos. La evaluación de la inmunogenicidad y la protección de las vacunas se ha limitado a la evaluación de la respuesta de anticuerpos en la inmunidad humoral, pero la respuesta inmune celular también es importante y es necesario un análisis en profundidad de los indicadores y mecanismos inmunes relacionados con la protección de las vacunas en este campo. Además, también se están desarrollando portadores de vacunas lipídicas, incluidos liposomas, bilisomas y complejos inmunoestimulantes, así como otros portadores adyuvantes, y su uso y optimización posteriores sin duda contribuirán a la producción de vacunas proteicas orales contra enfermedades de las mucosas.

2.3 Vacunas orales de ácido nucleico

Las vacunas orales de ácido nucleico son vacunas orales que utilizan ácido nucleico (ADN o ARN) como fuente de antígeno para combatir patógenos. Las vacunas de ARN se pueden dividir en 2 tipos: ARNm modificado y ARN autorreplicante. Las vacunas orales de ácido nucleico que se están desarrollando son principalmente vacunas orales de ADN y vacunas orales de ARNm. Las vacunas de ADN y ARNm son de particular relevancia en respuesta a la pandemia debido a su potencial para una producción rápida y de bajo costo, pero son sensibles a la degradación y, por lo tanto, difíciles de lograr con fines orales eficaces. Los estudios han demostrado que la proteína codificada de la vacuna oral de ADN puede expresarse en células epiteliales intestinales, bazo y ganglios linfáticos mesentéricos, etc., y puede estimular significativamente las respuestas inmunes sistémicas celulares y humorales, como la actividad de las células T citotóxicas y la producción de anticuerpos IgG específicos. , lo que resulta en la producción local de IgA secretora específica (SIgA) en la mucosa intestinal. Actualmente, se ha demostrado que la vacuna oral de ADN S2-Ag85 (brucelosis) protege el cuerpo humano, mientras que también se están desarrollando vacunas orales de ADN contra virus, incluidas vacunas orales de ADN contra el VIH, la influenza, el virus de la hepatitis B, el virus del herpes simple, y el virus del papiloma humano. Si tienen éxito, estas vacunas podrían marcar el comienzo de una nueva era de vacunas orales de ADN para tratar enfermedades. Las vacunas de ARNm aprobadas hasta la fecha se han administrado mediante inyección, mientras que las vacunas de ARNm orales aún se encuentran en las primeras etapas de investigación, incluida la administración de vacunas de ARNm a través de cápsulas orales. La cápsula libera aproximadamente 150 μg de ARNm en el estómago de un cerdo. Esto es más que las vacunas de ARNm que se utilizan actualmente. En el estudio, el equipo de investigación descubrió que las células del estómago de los cerdos producían con éxito proteínas indicadoras, pero no en otros órganos y tejidos, y el equipo de investigación dijo que mejorarían la composición de las nanopartículas o administrarían dosis más altas en estudios posteriores para aumentar la absorción de el ARNm entregado por otros órganos. El equipo de investigación también dijo que también es posible que la entrega de ARNm al estómago por sí sola sea suficiente para inducir una fuerte respuesta inmune. La administración oral de este ARNm indica el potencial para un mayor desarrollo de vacunas orales de ARNm.

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