人类溶菌酶的表达和功能

溶菌酶又称村菌素，是一种N-乙酰氨基水解酶，主要作用于革兰氏阳性菌细胞壁肽聚糖（PG）多糖骨架上的N-乙酰葡萄糖胺（NAG）与N-乙酰氨基甲酸（NAM）之间的β-1,4糖苷键，导致革兰氏阳性菌破裂死亡。溶菌酶由于具有破坏细菌细胞壁的能力，也被认为是抗生素的替代品。其中，蛋清溶菌酶因来源广泛，更受市场青睐。但与其相比，人体微生物酶（hLYZ）在抗菌、抗病毒、抗真菌、抗炎、抗癌和免疫调节活性方面具有独特的优势，因此在临床和食品应用中具有巨大的潜力。

1.人类溶菌酶的表达

hLYZ主要存在于体液、细胞、组织和器官中。C型溶菌酶产生于体液和血细胞中，如乳汁、唾液、泪液、鼻涕、汗液、尿液、血清及各种组织液、血细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞及骨髓中的造血细胞；G型溶菌酶又分两类，主要分布于组织和器官中，hLYZg1常在肾脏中表达，hLYZg2主要在眼和睾丸中表达。

● 牛奶

乳汁是哺乳动物溶菌酶的重要来源，属于C型溶菌酶，其结构、理化性质及浓度在不同物种间差异很大。大多数哺乳动物乳汁中含有溶菌酶，而牛、羊等反刍动物乳汁中溶菌酶含量较低，仅以微量存在于牛奶中，约为0.05−0.22 mg/L，但人、马、狗、驴等哺乳动物乳汁中溶菌酶含量较高，母乳中溶菌酶含量约为200−390 mg/L。此外，驴乳中溶菌酶含量也处于较高水平，其营养结构与母乳高度相似，也有成为母乳替代品的潜力。母乳中溶菌酶的存在，对提高婴儿免疫力和预防感染，增加肠道有益菌群水平，增强婴儿抵抗疾病的能力有积极的作用，而这些作用是通过母乳喂养婴儿，溶解婴儿胃肠道中某些有潜在危害的革兰氏阳性菌和少数革兰氏阴性菌而产生的。

● 眼泪

近期有研究显示溶菌酶存在于视网膜色素上皮（RPE）细胞中，并已证实溶菌酶在RPE免疫反应中发挥积极作用。一项650项研究利用泪液中的抗菌蛋白乳铁蛋白和溶菌酶作为生物标志物来研究机体的免疫状态，发现泪液中的溶菌酶也具有免疫调节作用。近期研究还发现，角膜作为SARS-CoV 7420型的潜在靶组织，在阻断病毒通过角膜进入体内方面具有有益作用。

● 胃肠道

胃肠道中的潘氏细胞和个体免疫细胞产生溶菌酶，后者分泌溶菌酶进入肠腔，这是与肠道菌群直接接触的肠道中溶菌酶的主要来源，而肠道中的巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞也产生溶菌酶，用于肠道的免疫调节。有研究发现，在低炎症疾病中，溶菌酶分泌可以改善屏障功能，但在实验性结肠炎和免疫功能低下的个体中，当肠道炎症更为严重时，溶菌酶分泌则起着适得其反的作用。 2020年研究发现，潘氏细胞在结肠中异位表达分泌的溶菌酶，使结肠中溶菌酶敏感菌减少，从而加重结肠炎，而溶菌酶缺乏的小鼠肠道中的杯状细胞异常增生，从而减轻肠道炎症，揭示潘氏细胞溶菌酶可以平衡肠道中的抗炎和促炎反应。2021年，研究人员在进行碱菌来源的溶菌酶对肠道作用的研究中发现，溶菌酶会剂量依赖性地下调肠道炎症水平，而两次实验结果存在明显差异，但具体原因是溶菌酶来源不同还是个体间肠道菌群组成不同，有待进一步研究。

2.人体溶菌酶的生物学功能

● 抗病毒作用

溶菌酶的抗病毒机制主要依赖于溶菌酶的阳离子特性，溶菌酶作为碱性蛋白质，会携带大量正电荷，与带负电荷的病毒直接发生作用，并与病毒的DNA、RNA及脱辅基蛋白形成复盐，使病毒失活。同时溶菌酶还能通过调节体内淋巴细胞和巨噬细胞介导的细胞毒作用，达到杀灭病毒的作用。

● 抗菌作用

从新冠疫情最初突如其来，到全民团结抗疫，溶菌酶的抗菌作用主要分为两种，即裂解机制和非裂解机制。裂解机制主要依靠酶的活性，通过水解肽聚糖中β-1,4糖苷键，使肽聚糖层断裂，降低细菌细胞壁的机械强度，导致细胞死亡。但这种溶菌机制只有在溶菌酶中2个二硫键保持完整的情况下才能起作用，但也正是这种机制使得溶菌酶能够作为非特异性先天免疫分子，抵抗细菌病原体的入侵。溶菌酶的非裂解机制取决于其结构因素、阳离子性质以及疏水基团等。部分或完全变性而缺乏酶活性的溶菌酶被发现能够对抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。溶菌酶在N末端结构域内具有抗菌肽基序，其N末端螺旋可穿过细菌外膜，干扰膜电位依赖性呼吸作用而杀死革兰氏阴性菌。除此之外，C型溶菌酶带有大量正电荷，可插入带负电荷的细胞膜孔隙中，使细菌裂解死亡。正是由于溶菌酶具有强大的抗菌活性，病原菌在进化过程中发展出了针对溶菌酶的三种拯救机制：肽聚糖（PG）修饰、改变细菌细胞膜的电荷和完整性、表达溶菌酶细菌抑制剂，共同攻克难关。

● 抗肿瘤作用

研究还发现，肿瘤细胞中高迁移率族蛋白B1（HMGB1）表达较高，会促进肿瘤细胞迁移；而晚期糖基化终产物受体（RAGE）与细胞黏附聚集有关，可与HMGB1结合，是肿瘤治疗的重要靶点之一。而hLYZ则通过降低HMGB1的表达，抑制HMGB1-RAGE通路，达到抗肿瘤的效果。此外，hLYZ还能直接作用于体内大多数肿瘤细胞，甚至鹅淋巴瘤，降低肿瘤细胞密度，延长机体生存时间。

● 抗炎作用

溶菌酶在炎症中具有双重作用，其介导的细菌降解活性有助于吞噬细胞的激活，增强细菌产物的释放和炎症介质的产生，但同时溶菌酶也有助于缓解炎症。细菌降解反应主要依靠hLYZ在上皮细胞和驻留巨噬细胞中裂解细菌并释放相关致病分子模式（PAMPs），有助于招募更多的吞噬细胞内化细菌形成吞噬体进一步降解细菌，同时PAMP还可以激活炎症小体，从而促进更多促炎细胞因子的分泌。炎症小体主要由模式识别受体（PRRs）、凋亡相关斑样蛋白和半胱氨酸蛋白酶等组成。参与溶菌酶介导的降解反应的PRR包括NOD样受体（NLR）如NOD1、NOD2受体和Toll样受体（TLR），它们在PAMP刺激下被激活，与凋亡相关的斑驳样蛋白结合，进而与半胱氨酸蛋白酶结合形成炎症小体诱导的炎症反应。此外，机体的补体系统也会促进炎症反应，补体蛋白被激活和裂解，一部分沉积在PAMP和单体PG上，另一部分形成C5a、C3a等过敏毒素，作为吞噬细胞的趋化因子，募集更多的吞噬细胞，引起炎症反应。

● 身体的免疫调节作用

溶菌酶是人体内重要的非特异性免疫因子，能参与多种免疫反应，在人体正常防御和非特异性免疫中发挥重要作用。研究发现，溶菌酶能显著增加动物体内免疫球蛋白A、免疫球蛋白M等免疫球蛋白的含量，其产生的细胞因子白细胞介素-1β、干扰素-γ等能诱发机体辅助T细胞免疫反应，促进细胞免疫。其次，人体内溶菌酶还能加强机体血清灭菌蛋白、γ-球蛋白等防御因子对感染的抵抗力。另外，还有研究表明，溶菌酶能提高和增强巨噬细胞的吞噬消化能力，激活白细胞的吞噬功能，改善细胞抑制剂引起的白细胞减少，从而增强机体的免疫力。

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