柔性化、智能化、自动化细胞工厂

“合成生命、设计生命”是合成生物学与生物制造的重要使命，通过人工基因组的按需设计和化学重建，实现人工细胞工厂的精准构建。

目前细胞工厂面临代谢网络复杂、缺乏合理设计、反复试验成本高、底盘生物改造周期长等瓶颈，限制了细胞工厂的应用。

三者的融合将构建下一代柔性化、智能化、自动化的细胞工厂，开创分子生物合成研发新范式，大大加速设计、合成、测试、优化的循环迭代，实现高价值目标分子的按需设计和快速生产。

 细胞工厂柔性技术

细胞工厂的柔性主要指细胞基因组能够发生大范围的结构变异并产生基因型多样性的能力。随着合成生物学的不断进步与发展，大片段DNA乃至整个基因组的从头合成逐渐被实现。例如国际合成酵母基因组计划的目标就是获得一个适应性强、灵活多变的酿酒酵母基因组。在Sc2.0计划中，loxPsym被插入到所有非必需基因的3′末端（3′UTR），在Cre重组酶的作用下，这些loxPsym位点之间发生包括缺失、倒位、复制、易位等各类重排反应，从而得到包含多样化基因型的重排文库。

SCRaMbLE系统大大提升了酵母的灵活性，可以快速驱动基因组的结构重排，基因型的多样性可以带来表型的多样性，通过一轮或多次SCRaMbLE和筛选就可以获得细胞工厂所需的性状。

细胞工厂的灵活应用

全基因组范围内的loxPsym介导的基因组柔性化可以产生丰富的基因组结构变异，获得具有多种基因型和表型的酵母菌株。接下来我们将通过案例来说明如何利用细胞柔性化获得具有生长适应性、提高产品产量的优良细胞工厂菌株。

1.细胞柔韧，提高菌株的生长适应性

柔性细胞技术已建立了有效的方法来增强细胞对环境（如高温、醋酸、碱、乙醇或木糖等）的耐受性以及对药物（如雷帕霉素、潮霉素B或咖啡因）的抵抗力，从而可以提升细胞工厂在工业上的应用潜力。

耐热性是酵母工业化生产乙醇的主要限制因素之一，对单倍体和二倍体酵母进行柔性诱导，可以显著提高菌株对高温的耐受性。不仅如此，还可以通过细胞柔性增强细胞对药物的耐受性。

2.柔性电池提高细胞工厂产品产量

柔性细胞技术不仅能改善菌株的天然表型（耐受性），还能提高菌株生产异源代谢途径代谢物的能力。异源代谢途径可通过游离质粒或整合到酵母基因组中的方式引入合成酵母。柔性诱导可通过产生大量结构变化来改变代谢网络（例如，产量相关基因的缺失、复制、逆转或易位），从而提高目标产物的产量。

类胡萝卜素是重要的抗氧化剂，可通过颜色变化来筛选增产菌株。紫杆菌素是另一种易于筛选的异源代谢物。

利用柔性细胞技术开发具有工业应用价值的优质细胞工厂是一种很有前景的方法，细胞柔性化的优势在于只需几天的时间就能获得具有不同结构变异的多样化基因库。

更重要的是，由于柔性细胞的突变原理与其他方法不同，SCRaMbLE系统与这些现有的基因组进化技术是正交的。因此，柔性细胞技术可以与其他技术相结合，以加快筛选过程。此外，柔性合成染色体也可以通过CRISPRCas9技术转移到野生型菌株中，通过将柔性细胞产生的特殊表型传递给其他野生型酵母，可以扩展柔性细胞的应用。

细胞工厂是智能的

现有细胞工厂的元件和模块主要依赖于对自然生物体的简单改造或突变筛选，而近年来人工智能技术的快速发展在DNA、RNA、蛋白质等细胞工厂元件和模块的设计中展现出巨大潜力。虽然数据驱动的智能方法可以在大量数据中寻找模式，但不仅难以实现复杂生物系统指数级设计空间的高效搜索，也无法保证设计结果的安全性和可控性。

要克服这些问题，数据驱动和知识驱动相结合至关重要。人工细胞设计需要整合传统实验数据、生物规则和专家知识，实现从基因元件局部修改到全新创造、从基因网络局部优化到整体适应、从基因组局部替换到从头设计合成、从细胞功能的被动观察到精准控制的全面发展。双驱动的优势在于数据驱动和知识驱动的结合。数据驱动方法虽然可以利用大规模数据进行模式识别和发现，但它们可能会忽略生物规则和约束。

而知识驱动的方法则以生物规则和专家知识为基础，可以指导设计并确保在生物学上可行的实施。通过结合两者的优势，研究人员可以充分利用数据的丰富性和知识的引导性，实现高效、精准的筛选和设计，推动未来人工细胞设计的发展。

基于人工基因组合成的细胞工厂柔性技术在实际实验过程中产生了巨大的数据集（基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学以及蛋白质相互作用信息等）。同时，为实现细胞工厂的按需定制建设，需要在基因元件、基因网络、细胞状态等层面全面发展系统化、跨尺度的合成生物系统智能设计理论。

将细胞工厂的柔性与智能化相结合是未来的发展趋势之一，重点关注新型基因元件的智能按需设计、人工基因网络的智能适配与优化、细胞状态与功能的智能精准调控，实现人工细胞的智能可控设计，为创造强大、精准、可靠的合成生物系统提供重要的理论基础和方法支撑。

细胞工厂自动化

传统细胞工厂改造与筛选面临代谢网络复杂、缺乏合理设计、反复试验成本高、底盘生物改造周期长等瓶颈。

这种自动化可以提高实验操作的稳定性，解决传统技术繁琐、耗时、易错、难以规模化等问题，从而大大提高研发效率。

同时，细胞工厂柔性化流程产生的菌株中间体较多，需要耗费大量的时间和精力进行复杂的遗传操作，可以预见自动化与高通量定量在细胞改造与筛选方面有着巨大的应用价值。

但细胞工厂自动化是一个涉及机械工程、自动化、计算、生命科学等多个学科的交叉领域，需要各方的共同努力，向更高自动化程度的方向发展。

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